SCLC的发生发展机制复杂，患者生存期不理想，治疗进展甚微。随着免疫治疗和小分子抗血管药物研究的深入，联合治疗策略受到临床关注。既往研究发现，安罗替尼单药或者联合化疗治疗ES-SCLC可显著延长患者生存期，提高患者生存质量，为临床提供了更优的治疗选择。安罗替尼是我国自主研发的小分子多靶点抗血管生成药物，具有“血管基质重编程“，抑制肿瘤血管新生，促进血管正常化，增加其他抗肿瘤药物递送至肿瘤组织的作用。派安普利单抗则是目前唯一采用免疫球蛋白G1（IgG1）亚型并进行Fc段改造及Fab段优化的新型PD-1单克隆抗体，具有疗效好、不良反应少等优点。基于此，河南大学肿瘤医院（郑州市第三人民医院、郑州市肿瘤医院）呼吸肿瘤内科周寒丽医生分享了一例“双安”联合EC方案一线治疗的ES-SCLC伴多发淋巴结、肝、骨转移病例，以期为临床提供诊疗新思路。 周寒丽医生 肿瘤内科，郑州市第三人民医院 主治医师 河南省抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会青年委员 郑州市抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员 河南省免疫学会肿瘤专业委员会委员 基本情况 患者：女，68岁。 既往史：无高血压、糖尿病、冠心病病史。 个人史：无吸烟、饮酒史。 家族史：无特殊。 体格检查：提供一般体格检查体征。 辅助检查：CEA、Hb、WBC、FIB、PLt等。 入院检查 初步检查 体格检查：提供一般体格检查体征。 辅助检查：CEA、Hb、WBC、FIB、PLt等。 影像学检查 2021.09.17 胸部CT平扫示： 影像学检查结果 左肺下叶及左肺门区见一不规则软组织团块影，较大截面约46mm*30mm，并包绕血管、支气管，部分突向支气管内、管腔变窄，部分阻塞。纵膈内及左肺门区见肿大淋巴结影，部分融合。 2021.09.19胸部+上腹部增强CT示： 影像学检查结果 印象： 1.左肺下叶及左肺门区恶性占位，并右侧锁骨上窝、纵膈及肺门区多发淋巴结转移。 2.两肺胸膜下实性微小结节影，转移不除外。 2021.09.20颅脑+上腹部增强MRI示： 影像学检查结果 两侧顶骨及左侧内骨呈斑片状强化，脑内未见异常强化灶。肝内见多发大小不等结节、团片状稍长T1稍长T2信号。 印象： 1.结合病史考虑：颅骨多发骨转移可能（两侧顶骨、左侧颞骨）。 2.肝内多发转移。 2021.09.22骨ECT示: 影像学检查结果 全身骨多部位可见代谢活性异常增高区，考虑肿瘤骨转移影像改变。 病理学检查 病理学检查结果 免疫组化结果显示： CD56（+），CgA（+），SYN（+），TTF-1（+），Ki-67（+，约80%），CK7（-），Napsin A（-），P40（-），P63（-）病例分享
案例详情
诊疗依据
SCLC的特点
2022版《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》
治疗经过
2021.09.23、2021.10.14给予依托泊苷+卡铂方案化疗第1-2周期。
安罗替尼胶囊（10mg）抗血管生成治疗。
同时给予派安普利单抗（200mg）治疗2次。
双磷酸盐抗骨转移治疗。
2021.11.02无明显诱因出现恶心、呕吐、乏力。
入院时空腹血糖：31.5mmol/L，尿常规：酮体 3+，动脉血气：pH 7.033，糖化血红蛋白 6.3%。
实验室检查结果多学科会诊考虑 免疫相关性1型糖尿病合并酮症酸中毒。
给予对症治疗纠正一般症状。
第1-2周期后复查CT
治疗过程影像学检查
1.左肺门及下叶肿块较前明显缩小、左下肺散在炎症较前明显好转。
2.右侧锁骨上窝、纵膈内及左肺门区肿大淋巴结明显减小、部分消失。
3.肝内转移灶大部分较前消失，肝S6段转移灶，较前明显减小。
2021.11.16、12.12再次给予依托泊苷+卡铂方案化疗第3-4周期。
继续规律口服安罗替尼胶囊抗血管生成治疗。
同时给予派安普利单抗（200mg）治疗。
双磷酸盐针抗骨转移治疗。
2021.12.13患者诉间断头痛，无头晕、无恶心、呕吐。
考虑病因：
1.颅脑骨转移所致。
2.脑实质或脑膜转移可能。
进一步行腰椎穿刺术，脑脊液压力150mmH20，脑脊液生化、常规及病理均正常。
2021.12.13 颅脑MRI示：颅骨多发骨转移可能（额骨、两侧顶骨、左侧颞骨），较2021.09.20对比，左侧顶骨病灶强化范围较前稍增大，额骨病灶较前明显。
治疗过程影像学检查
一线治疗
4周期后复查CT:
2022.01.21 胸部+腹部增强T示:
治疗过程影像学检查
一线治疗
2022年01月中旬出现颜面部浮肿，乏力，食欲差。
治疗过程不良事件
考虑：甲状腺功能减退症。
补充左甲状腺素钠片，目前甲功正常。
一线治疗
考虑仍为单纯骨转移进展，未更换一线方案，2022.01.22、02.23再次给予依托泊苷+卡铂方案化疗第5-6周期，患者耐受可继续给予派安普利单抗+安罗替尼胶囊治疗，安罗替尼加量至12mg，伊班膦酸针冲击治疗。
6周期后复查CT
2022.03.28 胸部+腹部增强CT示：
治疗过程影像学检查
较2022.01.21CT前片对比，左肺门及下叶病灶较前显示不清，肝S6段小转移灶，较前缩小；全身多发骨转移，大致同前。
一线治疗
6周期化疗结束后给予派安普利+安罗替尼维持治疗至。
2022.06.20胸部+腹部增强CT示：（疗效评价SD）
治疗过程影像学检查
2022.10.08胸部+腹部增强CT示：（疗效评价SD）
治疗过程影像学检查
2023.01.05胸部+腹部增强CT示：（疗效评价SD）
治疗过程影像学检查
主要不良反应
治疗过程主要不良反应
病例总结
患者特点：广泛期小细胞肺癌，伴多发肝、骨转移。
疗效特点：一线使用安罗替尼、派安普利联合全身化疗，截至2023年01月目前持续PFS16个月，且仍在随访中。
不良反应：用药期间出现手足综合征、高血压、乏力、内分泌的相关不良反应，通过对症治疗，症状减轻，耐受性及安全性较好。
病史小结
专家点评
孔天东 教授
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主任医师、硕士生导师
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河南大学肿瘤医院（郑州市第三人民医院）呼吸肿瘤内科主任
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国际肺癌研究学会（ IASLC ）会员
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郑州市政府学术技术带头人
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郑州市第一层次名医
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河南省抗癌协会肺癌专业委员会常委
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河南省肿瘤防治联盟肺癌专委会常委
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河南省抗癌协会精准治疗专业委员会常委
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河南省抗癌协会老年肿瘤专委会常委
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河南省抗癌协会光动力治疗专委会常委
专家小结
该患者诊断为小细胞肺癌伴骨、肝多发转移 cT4N3M1 IV期。一线治疗入组本中心发起的“安罗替尼联合派安普利单抗与化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌一项单臂、前瞻性临床研究”，显示了明显的临床疗效，前6个周期靶病灶疗效评价为PR。之后患者给予安罗替尼+派安普利单抗双药维持，病情持续缓解，随访至2023年1月患者仍无明显复发迹象。
1.单纯骨转移病灶进展，而肺、肝等实质脏器控制良好。这种情况下，是否更换一线方案？考虑到骨转移与内脏转移的生物学行为不同，我们并未盲目停用一线方案，而是联合使用局部放疗、双磷酸盐冲击治疗、以及安罗替尼加量等手段，取得了较好效果，目前仍无进展迹象，充分体现了个体化治疗的作用。
2.治疗期间出现内分泌相关不良反应，例如糖尿病酮症酸中毒（DKA），甲减等。尤其是免疫导致的糖尿病酮症酸中毒，患者呈昏迷状，经积极治疗症状控制。免疫相关性糖尿病导致的胰岛破坏多为永久性，不可逆，且不能通过糖皮质激素纠正，需要终身使用胰岛素替代疗法。患者后续是否重启PD-1单抗治疗，目前国内外尚存争议。该例患者为小细胞肺癌广泛期，经内分泌参与的多学科评估后，认为在胰岛素支持下再发生DKA风险不大，免疫治疗仍能受益，后重启免疫治疗至今，未再发生严重免疫不良反应，目前肿瘤稳定。
派安普利单抗通过结构上的改造和优化，在保证疗效的同时最大限度的减少了不良反应发生率。在联合治疗上也发挥很大的优势，在临床应用过程中最大的感受就是安全性良好，希望在实体瘤领域拿到更多的适应症，纳入医保，造福更多患者。
